американский первопроходец, офицер и государственный служащий. Являлся одним из лидеров экспедиции Льюиса и Кларка, целью которой было исследование Луизианы, приобретенной у Франции в 1803 г., установление торговых отношений с коренным североамериканским населением на реке Миссури и заявление прав на владение США северо-западными территориями и Орегонскими землями до того, как это сделали бы европейские державы. В 1806 г. президент Томас Джефферсон назначил его губернатором территории Луизиана, вторым по счету.
В 1793 г. окончил колледж Либерти-Холл (ныне Университет Вашингтона и Ли), вступил в ряды ополчения Виргинии и в 1794 г. в составе отряда был послан на подавление спиртного бунта. В 1795 г. в ранге лейтенанта вступил в армию США, в которой прослужил до 1801 г., в т. ч. в одно время под командованием своего будущего партнера по экспедиции Уильяма Кларка. 1 апреля 1801 г. был назначен личным секретарем президента Томаса Джефферсона. Проживая в президентском особняке, часто пересекался со значимыми политиками и деятелями искусств. Основной задачей его было снабжение президента информацией о политической обстановке в рядах армии США, в связи с наплывом офицеров-федералистов после принятия Джоном Адамсом в 1801 г. акта о полуночных судьях. При планировании трансконтинентальной экспедиции Джефферсон остановился на кандидатуре Мериуэзера Льюиса и Уильяма Кларка.
После возвращения из экспедиции получил в награду 1600 акров земли. Планировал опубликовать экспедиционные журналы, однако неожиданно ушел из жизни. Также в 1807 г. президент Джефферсон назначил Льюиса губернатором территории Луизиана. Об эффективности губернаторства Льюиса существуют разные мнения. Несмотря на активное строительство дорог и продвижение торговли пушниной, он пытался оградить от заселения западные земли, чтобы удержать поселенцев на своей территории, а также конфликтовал с местными политическими лидерами, выдавал спорные разрешения на торговлю, попустительствовал поборам индейцев и в целом не развивал почтовую систему. Стоит также отметить, что Льюис не в достаточной степени контактировал и со своим руководством. Помимо прочего, с 1796 по 1797 гг. состоял в масонской ложе округа Албермарл.